病因
病因:本病原发病因尚无定论。多数学者认为是常染色体隐性遗传性疾病。曾有一家9个同胞中5个患病和一家连续二代4例患病的报告。可能的原因有:
1.氯化钠丢失性肾小管缺陷 近端肾小管缺陷、远端肾小管缺陷、远端和近端肾小管缺陷、髓襻升支粗段缺陷、为膜缺陷的一部分等。
2.失钾性肾小管缺陷。
3.肾前列腺素产生过多。
4.血管壁对血管紧张素Ⅱ反应低下。
5.原发性肾小球旁器增生。
6.原发性利钠心房肽增高。
发病机制
发病机制:有多种假说,目前还没有一种理论能圆满解释本病的发病机制。
1.肾小管氯离子与钠钾离子的转运障碍 大多数学者认为本病系由肾小管重吸收Cl-和Na 离子障碍所致。出现重吸收功能缺陷的部位有:
(1)近端肾小管:多无NH4 和HCO3 重吸收障碍。
(2)远端和近端肾小管均出现功能障碍:Na
、Cl
-丢失增多,Na
呈负平衡,造成血容量减少,使肾素、血管紧张素和醛固酮分泌增加,同时远端小管K
-Na
交换增加,排K
增加而导致
低钾血症。
(3)髓襻升支粗段Na
-2Cl
-、K
共同转运功能缺陷:Cl
-在此段是主动重吸收,Na
随之被动重吸收。Cl
-的主动重吸收对尿浓缩机制起重要作用。而此段Cl
-、Na
重吸收减少,使K
重吸收也减少(正常时滤液中K
30%~40%在此段重吸收),致低血钾。
低钾血症刺激了前列腺素E
2的生成,并使血肾素和血管紧张素Ⅱ升高,因前列腺素E
2升高后,血管对血管紧张素Ⅱ不敏感,因而血压正常。有报道本症患者存在肾脏稀释功能受损,支持这一假说。
现代分子生物学技术也揭示Bartter综合征是一常染色体隐性遗传病,由肾小管上皮细胞上的离子转运蛋白基因突变所引起。目前已发现婴儿型Batter综合征存在NKCI2基因突变,该基因位于15q12~21,有16个外显子,编码1099个氨基酸,为Na -K -2C1-通道,已发现20多种突变。经典型Bartter综合征系由CICNKB基因突变所致,该基因位于1q38,编码含687个氨基酸的细胞基底侧的Cl-通道,现已发现约20种突变类型。成人型Bartter综合征又称Bartter-Gietlman综合征,系由噻嗪敏感的Na -K 通道基因(SCI12A3)突变所致,该基因定位于16q913,编码1021个氨基酸,已发现多达40种突变。此外还有一些病人中发现钾通道基因(ROWK)突变。因此Batter综合征可以认定为由上述几种离子通道基因突变引起的临床综合征。
2.血管对血管紧张素反应低下 Bartter最初认为,血管壁对血管紧张素Ⅱ反应低下为本病原因。由此产生血管张力减低,肾脏灌注减少,刺激肾小球旁器代偿性增生肥大,使肾素、血管紧张素和醛固酮分泌增多,排K 增多,产生低血钾。由于血管对血管紧张素Ⅱ反应低下,故血压正常,但不能解释患者为何无钠潴留和血容量增多。
3.肾脏前列腺素产生过多 1981年Dunn提出肾脏生成前列腺素过多可能是本病的原因,前列腺素通过直接作用或通过促进尿钠排出,使肾素分泌增加,因而促进血管紧张素Ⅱ生成,醛固酮释放和排K
,前列腺素对醛固酮合成直接有作用,还可使血管张力减低,改变血管对血管活性物质包括血管紧张素Ⅱ的反应。虽然前列腺素使尿Na
排出增多可能是由于非特异性血流动力学作用(类似于其他血管扩张药),但前列腺素E
2可使免集合管Na
重吸收以及肾髓升支粗段对C1
-重吸收减少,因此引起排K
增多和
低钾血症。但一些学者认为这并不是本病原发性发病机理,因为在部分本病患者中未见前列腺素产生和排出增多,而且大多数患者应用前列腺素合成抑制剂时仅能部分改善症状,应用非甾体类抗炎药时即使尿前列腺素E
2排出完全正常,失Cl和尿浓缩功能障碍也无逆转,因而前列腺素增多更可能是继发的,血管紧张素Ⅱ、肾素和加压药都可能刺激磷脂酶A使肾脏生成前列腺素增加,低血钾也可使肾脏合成的前列腺素E
2增加,当限水后可转为正常,这提示本病时前列腺素排出增多是由于多尿所致。由于应用吲哚美辛有时能使本症异常表现全部恢复正常,因此,部分病人可能确定存在原发性前列腺素生成过多,在本病的发生发展发病机制中起重要作用。
临床表现
临床表现:本病临床表现复杂多样,以低血钾症状为主。胎儿期Bartter综合征表现为间歇性发作的多尿,致孕22~24周出现
羊水过多,需反复抽羊水,以阻止
早产。
儿童型最常见症状为生长延缓(51%),其次为肌乏力(41%),还有消瘦(3l%)、多尿(28%)、抽搐(26%)、烦渴(26%)等。
成人型最常见症状为肌乏力(40%),其次为疲劳(21%)、抽搐(26%),较少见症状有轻瘫、感觉异常、
遗尿、夜间多尿、
便秘、恶心、呕吐,甚至
肠梗阻,嗜盐、醋或酸味腌菜,直立性
低血压、身材矮小、智力障碍、痛风,高钙尿症,肾钙化,进行性肾功能衰竭,
佝偻病,镁缺乏,红细胞增多症等。
值得注意的是,部分病人(10%小儿,成人37%)无症状,因其他原因就诊时被诊断。曾报告2例本病患者有特殊面容,头大、前额突出、脸呈三角形、耳郭突出、大眼睛、口角下垂。
鉴别诊断
鉴别诊断:
1.原发性醛固酮增多症 可出现低血钾和高醛固酮血症,但有高血压和低肾素血症,对血管紧张素反应敏感。
2.假性醛固酮增多症(IAddle综合征) 也呈低血钾性
代谢性碱中毒,但有高血压、低肾素血症和低醛酮血症。
3.假性Bartter综合征 由于滥用利尿剂、泻剂或长期
腹泻引起,丢失钾和氯化物,出现
低钾血症,高肾素血症和高醛固酮血症,但停用上述药物,症状好转。
治疗
治疗:
1.补钾 长期大剂量口服
氯化钾以纠正低血钾,剂量>10mmol/(kg·d),年长儿有时高达500mmol/d,但大剂量可致胃部不适和腹泻,难以耐受。
2.保钾利尿剂 可采用螺内酯(安体舒通)10~15mg/(kg·d)或氨苯蝶啶10mg/(kg·d)。
3.前列腺素合成酶抑制剂 如吲哚美辛(消炎痛)、布洛芬、阿司匹林,可改善临床症状,纠正高肾素血症和高醛固酮血症。吲哚美辛(消炎痛)最为有效,剂量2~5mg/(kg·d),为避免水、钠潴留,宜小剂量开始。对吲哚美辛(消炎痛)耐药的病例,可应用布洛芬(异丁苯丙酸)代替。Dillan报告的10例患者中,6例用吲哚美辛(消炎痛)治疗6~24月,均显著改善病情,生长加速,但1例大剂量应用后发生十二指肠溃疡。
4.血管紧张素Ⅱ转移酶抑制剂 如卡托普利(巯甲丙脯酸),有一定疗效,剂量为0.5~1mg/(kg·d),分3次口服。
5.普萘洛尔(心得安) β-肾上腺能阻滞药可以降低肾素的活性,但有效性尚未肯定。
6.氯化镁 用于纠正低镁血症。
目前认为,以上药物联合应用,如补钾和保钾利尿及小剂量吲哚美辛(消炎痛)合用,较单独应用一种药物疗效更佳。